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Aug 22, 2023

En ratones, UCB0599 para el Parkinson reduce la inflamación y mejora la coordinación

La terapia experimental está diseñada para mantener la alfa-sinucleína en su forma adecuada por Marisa Wexler, MS | 4 de agosto de 2023 La terapia oral experimental UCB0599, ahora en ensayos clínicos, mejora la motricidad

La terapia experimental está diseñada para mantener la alfa-sinucleína en su forma adecuada

por Marisa Wexler | 4 de agosto de 2023

La terapia oral experimental UCB0599, ahora en ensayos clínicos, mejora la coordinación motora y reduce la inflamación y los niveles de la proteína alfa-sinucleína relacionada con la enfermedad en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson.

"Este paquete integral de mejoras relevantes [para el Parkinson] respalda la lógica de atacar directamente la [alfa-sinucleína] mal plegada con la pequeña molécula minzasolmina [UCB0599] como estrategia modificadora de la enfermedad de Parkinson", escribieron los investigadores en "Efectos in vivo". del inhibidor del plegamiento incorrecto de la alfa-sinucleína minzasolmin apoya el desarrollo clínico en la enfermedad de Parkinson”, que se publicó en npj Parkinson's Disease. El trabajo fue financiado por UCB, la empresa que desarrolla UCB0599.

La enfermedad de Parkinson se caracteriza por un plegamiento anormal de la proteína alfa-sinucleína, que forma grupos en el cerebro que son tóxicos para las células cerebrales y se cree que impulsan la enfermedad. UCB0599 está diseñado para mantener la alfa-sinucleína en su forma adecuada para que no se aglomere.

UCB está llevando a cabo un ensayo clínico de fase 2 (NCT04658186) para probar UCB0599 frente a un placebo en aproximadamente 450 personas con Parkinson.

En este estudio, los científicos de UCB y Neuropore Therapies explicaron algunas de las investigaciones preclínicas que ayudaron a que UCB0599 pasara a pruebas clínicas.

Los científicos estudiaron ratones de tipo salvaje para caracterizar las propiedades farmacológicas del compuesto y demostraron que UCB0599 puede ingresar al cerebro, una característica clave para cualquier terapia potencial que tenga como objetivo apuntar al cerebro.

Luego, los investigadores lo probaron en un modelo de ratón con Parkinson conocido como modelo de ratón transgénico Línea 61. Estos ratones están diseñados para expresar altos niveles de proteína alfa-sinucleína humana.

Sin tratamiento, los ratones mostraron déficits notables en la prueba de haz redondo, una evaluación de su capacidad para caminar. Una dosis de 1 mg/kg de UCB0599 produjo una mejora estadísticamente significativa en las puntuaciones de la prueba. Una dosis de 5 mg/kg también tendió a mejorar las puntuaciones, pero la diferencia con los ratones no tratados no fue estadísticamente significativa.

Los análisis del cerebro de los ratones mostraron que ambas dosis condujeron a reducciones significativas en los niveles de alfa-sinucleína. La terapia también redujo los niveles de una forma de proteína que es resistente a algunos sistemas normales de eliminación de proteínas. Se cree que esta forma de alfa-sinucleína está particularmente implicada en el Parkinson.

UCB0599 también provocó aumentos en los niveles del transportador de dopamina (DAT) en el cuerpo estriado, una parte del cerebro que se ve muy afectada en el Parkinson. La dopamina es un mensajero químico que algunas células nerviosas utilizan para comunicarse entre sí. El Parkinson es causado por la muerte y disfunción de las células productoras de dopamina en el cerebro. El transportador de dopamina es una proteína que desempeña un papel crucial en la regulación de los niveles de dopamina y actúa como un sistema de reciclaje de la misma.

La terapia también redujo los niveles de la proteína GFAP, que es un marcador de la activación inflamatoria de los astrocitos, un tipo de célula cerebral que normalmente apoya la función nerviosa. Sin embargo, en trastornos neurológicos como la enfermedad de Parkinson, su actividad inflamatoria puede provocar daños en el cerebro que provocan enfermedades.

Tomando estos hallazgos en conjunto, los investigadores concluyeron que “la administración una vez al día de minzasolmin (UCB0599) durante [tres] meses produjo efectos beneficiosos sobre la neuropatología [alfa-sinucleína] relacionada con la enfermedad, la neuroinflamación y los criterios de valoración motores funcionales en el modelo de ratón Line 61. de la enfermedad de Parkinson”.

A lo largo de los experimentos, no hubo señales de que UCB0599 causara problemas de salud notables en los ratones, lo que respalda su perfil de seguridad. Un ensayo clínico anterior en voluntarios sanos sugirió que la terapia en general fue bien tolerada.